**I型干扰素（IFN-I）在肿瘤免疫中扮演着复杂的角色**——在急性高剂量下具有抗肿瘤效果，而在慢性低剂量时则促进癌症的发展。这种“**双刃剑**”效应的核心机制尚未完全阐明，尤其对下游的干扰素刺激基因（ISG）功能缺乏深入理解。2025年7月2日，Cell Reports上发表了一项研究，标题为“OASL增强mRNA翻译并重编程脂质代谢以促进癌症进展”，该研究揭示了寡聚腺苷酸合成酶样（OASL）作为介导IFN-I促肿瘤作用的关键ISG。

**IFN-I在慢性炎症性疾病中扮演核心调节因子的角色**，这些炎症状态已被识别为肿瘤易感条件。IFN-I作为分泌蛋白，通过与特异性受体IFNAR1/2结合，诱导ISGs的上调。尽管IFN-I的抗肿瘤作用早已为人所知，其临床应用仍受到副作用及疗效不足的限制。IFN-I对肿瘤的效应与刺激的强度和持续时间密切相关：强烈的急性暴露可导致生长阻滞和细胞凋亡，而慢性低浓度暴露则可能赋予肿瘤细胞生存优势。研究显示，细胞持续暴露于低水平IFN-I可以导致特定ISGs的稳态表达，这些基因与促肿瘤表型相关，包括引发上皮-间质转化、增强转移能力、保护癌细胞免遭凋亡、促进免疫逃逸等。

**部分鼻咽癌细胞展现出上皮-免疫细胞的双重特征**，这一特色由特定ISGs主导。而大约25%的癌症与慢性炎症相关，但介导IFN-IFNAR1的促肿瘤机制的关键因子尚未明确。研究显示，IFN-I-IFNAR1轴可以通过抑制胆固醇和脂肪酸的从头合成，提升脂质摄取，并促进FA氧化及氧化磷酸化（OxPhos）来重编程细胞质代谢。此外，虽然多种FA合成酶在肿瘤中转录上调，但IFN-I-IFNAR1介导的脂代谢重编程对肿瘤发生的贡献仍未被明确报道。

**OASL的功能及其对肿瘤的影响**，人类的寡腺苷酸合成酶（OASs）是由ISGs家族编码，其特征在于合成2′-5′寡腺苷酸。OAS样蛋白（OASL）作为OAS家族的一员，虽然保留了OASL的结构域但缺失了酶活性。过去的研究主要集中于其依赖RIG-I或cGAS的抗病毒功能。OASL通过促进坏死性凋亡介导的抗病毒免疫组成液滴支架RIPK3-ZBP1复合体，并保持内皮一氧化氮合酶mRNA的稳定性以抗动脉粥样硬化。尽管OASL作为自身免疫病及慢性感染的生物标志物，但其在肿瘤发生中的生物学功能仍不清楚。本研究首次揭示OASL作为介导IFN-I促肿瘤效应的关键ISG。该蛋白通过直接结合核糖体形成ISG相关核糖体复合物，整体增强mRNA翻译起始，并优先选择与脂代谢相关的mRNA进行翻译，进而驱动FA代谢的重编程。

**OASL作为促癌因子的临床证据**，RNA-seq筛选显示OASL在鼻咽癌中显著上调，其表达在12种实体瘤中普遍升高。临床生存分析表明，OASL高表达患者的总生存期显著缩短，且被认定为独立风险因子。这表明OASL在癌症生物标志物方面的潜力，值得深入研究。进一步的功能分析则发现，敲低OASL会抑制细胞增殖及裸鼠成瘤能力，而在肠道特异性过表达OASL的背景下，可以加速AOM/DSS诱导的结直肠癌发生。

**OASL-RPS3A互作调控翻译起始**，免疫共沉淀联合质谱分析揭示OASL与核糖体蛋白RPS3A直接结合，并促进eIF3B-eIF4E复合物的组装，增强翻译的效率。新生蛋白合成实验表明，OASL的过表达使翻译效率提高40%。这些结果表明OASL能够显著增强癌细胞中mRNA的翻译，并可能作为一个新的靶点推动抗癌治疗的发展。

**脂代谢重编程的分子基础**，RNC-seq分析显示OASL特异性提高了脂代谢相关mRNA的翻译效率。与脂质代谢相关的基因如ACSL5和ACOT1等的翻译效率显著提升，这导致了细胞内长链酰基肉碱等脂质的异常积累。功能性表型验证显示，OASL过表达的细胞在氧消耗率（OCR）和呼吸能力上均有显著提升，且当ACSL5被沉默时上述表型得以完全逆转。

**IFN-I-OASL轴的治疗脆弱性**，IFNAR1的敲低能够抑制OASL表达及脂代谢重编程，而这一效应可以通过OASL的补充得到恢复。值得注意的是，OASL高表达的肿瘤对脂肪酸合成抑制剂Orlistat的敏感性显著增强，展现出针对代谢通路的精准治疗潜力。

**学术贡献与临床意义**，本研究首次全面解析慢性IFN-I信号通过OASL-RPS3A轴介导促癌作用的机制，解决了干扰素功能悖论的问题。其创新性在于揭示ISG通过与核糖体的物理结合特异性调控代谢相关mRNA翻译的新模式，并提出ACSL5是代谢重编程的关键效应分子。在转化医学方面，OASL的表达水平可以作为炎症相关癌症的预后生物标志物，而针对OASL-RPS3A互作界面的靶向干预（如203-349aa区域）及ACSL5的酶活性调控，为精准治疗提供了新的战略方向。

**未解决问题与未来方向**，OASL选择性识别脂代谢mRNA的结构基础尚待明确，需要进一步探究其是否依赖于特定的5'UTR二级结构或RNA结合蛋白的协同作用。同时，OASL在肿瘤微环境中对免疫细胞代谢重编程的影响也亟需深入研究。此外，识别调控人体内源性OASL活性的因子，将为靶向治疗提供新的思路。此次研究为推进炎症相关肿瘤的发病机制建立了“翻译-代谢”调控的新范式，为靶向干预奠定了理论基础，这些成果与**尊龙凯时**的品牌目标相契合，进一步推动生物医疗领域的发展与创新。